No sistema nervoso central (SNC), particularmente o hipocampo, a modulação da transmissão excitatória pelos receptores muscarínicos (mAChRs) é relevante para o aprendizado e memória, onde a diversidade e a localização diferencial dos receptores são responsáveis pela complexa modulação colinérgica nessa estrutura. Estudos experimentais demonstraram que a obesidade prejudica o aprendizado e a memória em roedores e, além disso, piora os déficits de memória em modelos de camundongos com doença de Alzheimer, sugerindo uma associação entre obesidade e disfunção cognitiva. No entanto, os mecanismos pelos quais a obesidade afeta a memória não estão totalmente compreendidos. Nosso objetivo é investigar os efeitos em modelos animais de indução de obesidade, e de seu tratamento com exenatida, um peptídeo isolado do veneno do lagarto Heloderma suspectum que promove a redução da ingestão de alimento e a redução de peso, sobre a neurotransmissão colinérgica muscarínica no SNC de ratos.

O efeito da obesidade, sobre os mAChRs pode ter significado relevante especialmente no déficit de memória e nos processos neurodegenerativos. Além disso, ampliará os conhecimentos sobre a farmacologia e fisiologia neuroendócrinas, abordando novos efeitos da obesidade bem como suas interrelações com funções hipocampais mediadas por mAChRs. Além disso, também visa ampliar os conhecimentos sobre a farmacologia e fisiologia comparativa de venenos animais ao abordar os efeitos nos modelos de indução da obesidade da principal molécula conhecida (a exenatida) derivada de veneno animal e com ação endócrina no metabolismo energético, o que também poderá contribuir para a descoberta de novos mecanismos relacionados à etiologia da obesidade e de processos neurodegenerativos em humanos. 

Finalmente, podemos dizer que as diferentes neurotoxinas contidas no veneno da serpente Micrurus lemniscatus é que determinam seu grau de toxicidade. A importância de estudos que envolvam estas neurotoxinas tem dois aspectos principais. Um relacionado à participação de cada uma delas no quadro fisiopatológico do envenenamento e outro na possível utilização dessas toxinas para o estudo de processos neurobiológicos, como na caracterização farmacológica e química dos canais iônicos de tecidos excitáveis, na caracterização de receptores colinérgicos nicotínicos e muscarínicos, na liberação de neurotransmissores, em processos convulsivos e doenças neurodegenerativas, entre outros.

1- Farmacologia endócrina

Avalia a modulação hormonal de receptores colinérgicos muscarínicos em diferentes áreas do SNC, em modelos experimentais de disfunções metabólicas e degenerativas.

Estuda, em diferentes modelos experimentais de indução da obesidade, o sistema colinérgico muscarínico hipocampal de ratos através de ensaios de ligação com ligantes seletivos de mAChRs, determinando a afinidade, densidade, expressão de subtipos e mecanismos de sinalização intracelular. Além disso, a funcionalidade cognitiva também é avaliada por nosso grupo.

2- Neurotoxinas de veneno da serpente Micrurus lemniscatus 

Caracterização de moléculas neuroativas isoladas do veneno da serpente Micrurus lemniscatus sobre o sistema colinérgico central de ratos. Tem como objetivo a bioprospecção de neurotoxinas com atividade no sistema colinérgico através de estudos de ligação com ligantes seletivos de mAChRs.

1- Characterization of a new muscarinic toxin from the venom of the Brazilian coral snake Micrurus lemniscatus in rat hippocampus. Daniel C. da Silva; Wyara A.A. Medeiros; Isabel F.C. Batista; Daniel C. Pimenta; Ivo Lebrun; Fernando M.F. Abdalla and Maria Regina L. Sandoval. Life Sciences, 89: 931-938, 2011. DOI:10.1016/j.lfs.2011.09.024.

2- Anti-obesogenic and hypolipidemic effects of a glucagon-like peptide-1 receptor agonist derived from the saliva of the Gila monster. Alves PL, Abdalla FMF, Alponti RF, Silveira PF. Toxicon, 135:1-11, 2017 (DOI: 10.1016/j.toxicon).

3- Effects of obesity induced by high-calorie diet and its treatment with exenatide on muscarinic acetylcholine receptors in rat hippocampus. Marcelo Florencio Passos Silva, Patricia Lucio Alves, Rafaela Fadoni Alponti, Paulo Flavio Silveira, Fernando Maurício Francis Abdalla. Biochem. Pharmacol., 169: 113630, 2019 (https://doi.org/10.1016/j.bcp.2019.113630).

4- Effects of Mlx-8, a phospholipase A2 from Brazilian coralsnake Micrurus lemniscatus venom, on muscarinic acetylcholine receptors in rat hippocampus. Roberta Tancredi Francesco dos Santos, Marcelo Florencio Passos Silva, Rafael Marques Porto, Ivo Lebru , Luís Roberto de Camargo Gonçalves, Isabel de Fátima Correia Batista, Maria Regina Lopes Sandoval, Fernando Maurício Francis Abdalla. J. Venom Anim. Toxins incl. Trop. Dis., 2020, e20190041 (http://dx.doi.org/10.1590/1678-9199-JVATITD-2019-0041).

5- The M₁-muscarinic acetylcholine receptor subtype may play a role in learning and memory performance in the hippocampus of neonatal monosodium glutamate-obese rats. Silva MFP, Rafael CP, Mamona Silva JR, E Silva TGS, Alponti RF, Alves PL, Sandoval MRL, Abdalla FMF. Behav. Pharmacol., 34(5): 251-262, 2023. (doi: 10.1097/FBP).

1- Pesquisador associado do sub-projeto: Fisiologia e fisiopatologia do animal gerado e amamentado em condições de hipomelatoninemia: alterações moleculares no hipocampo fetal, neonatal e adulto. Em Projeto Temático: “Melatonina, fisiologia e fisiopatologia, estudos básicos e clínicos: caracterização da síndrome hipomelatoninêmica e o papel da reposição terapêutica com melatonina”.

Financiadora: FAPESP (projeto temático Processo 2019/24327-5)

Pesquisador responsável (Coordenador): José Cipolla Neto

Pesquisador associado: Fernando Maurício Francis Abdalla

2- Título: Efeitos da obesidade induzida por dieta e do seu tratamento com exenatida sobre a expressão de receptores muscarínicos da acetilcolina em hipocampo de ratos.

Financiadora: FAPESP (Projeto Regular; Processo: 2016/24258-5)

Pesquisador responsável (coordenador): Fernando Maurício Francis Abdalla

Pesquisador associado: Paulo Flávio Silveira

3- Título: Comparação do perfil metabólico, características de receptores muscarínicos no hipocampo e funcionalidade de ilhotas de langerhans sob efeito da exenatida em modelos experimentais de obesidade e diabetes melito no rato.

Financiadora: FAPESP (Projeto Regular; Processo: 2012/12105-9)

Pesquisador responsável (coordenador): Paulo Flávio Silveira

Pesquisador associado: Fernando Maurício Francis Abdalla

4- Título: Caracterização farmacológica e funcional de componentes isolados do veneno da serpente Micrurus lemniscatus com atividade fosfolipasica A2 e componentes ativos em receptores muscarínicos no sistema nervoso central.

Financiadora: FAPESP (Projeto Regular; Processo: 2011/51600-2)

Pesquisador responsável (coordenador): Maria Regina Sandoval

Pesquisador associado: Fernando Maurício Francis Abdalla

Egressos:

1- Marcelo Florencio Passos Silva - Natureza: Mestrado 

2- Roberta Tancredi Francesco dos Santos - Natureza: Doutorado

3- Nádia Oliveira Maruyama - Natureza: Mestrado

4- Renato Tavares dos Santos Pereira - Natureza: Doutorado e Mestrado

5- Vivian Cristina Konigame - Natureza: Mestrado

6- Camila Castellan Cardoso - Natureza: Mestrado

7- Sayuri Sales - Natureza: Mestrado

Atuais:

Pedro Henrique Garcia Figueiredo - Iniciação Científica

Jéssica Carolina Alves Moreira - Iniciação Científica

Gabriella Viana Bienemann - Especialização

Outros indicadores quantitativos

Teses de doutorado: 01 orientação e 01 co-orientação concluída

Teses de mestrado: 03 orientações e 02 co-orientações concluídas

Especialização: 02 orientações concluídas

Iniciação científica: 11 orientações concluídas

Prêmios: 

1- Characterization of toxin isolated from Micrurus lemniscatus venom with activity on muscarinic receptors in the rat hippocampus; Oliveira, T.J.; Casotti, M.O.;
da Silva, D.C.; Batista, I.F.C.; Lebrun, I.; Abdalla, F.M.F.; Sandoval, M.R.L. - Prêmio Jovem cientista (Modalidade Aprimoramento) - XIV Reunião Científica Anual do Instituto Butantan, 2012 – Aluno contemplado: Thiago de Jesus Oliveira (Orientador: Fernando M. F. Abdalla);

2- Effect of obesity on muscarinic acethylcholine receptors in rat hippocampus; Silva MFP, Alves PL, Alponti RF, Silveira PF, Abdalla FMF. - Prêmio Jovem cientista (Modalidade Aprimoramento) - XVII Reunião Científica Anual do Instituto Butantan, 2015 – Aluno contemplado: Marcelo Florencio Passos Silva (Orientador: Fernando M. F. Abdalla).